华法林是目前国内外最常用的长效抗凝药,也是目前唯一在临床使用的维生素K拮抗剂。患者使用该药后疗效的个体差异甚大,因此需根据凝血相关的实验室检测结果,如国际标准化比值(INR)随时调整用药剂量,如无条件监测凝血相关的检测指标,则不得给患者使用华法林,否则可能造成出血等严重后果,甚至危及生命。 华法林的药理作用及使用方法 华法林主要是干扰肝脏合成依赖于维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ,从而抑制血液凝固。因其是一种间接抗凝药物,仅在体内起效,在体外时无抗凝效果。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的半衰期分别为6、20~30、45~72和>60小时。因此,口服华法林后至少需要36~48小时才能表现出抗凝作用。停药后,以上各凝血因子的合成也需一段时间,因此凝血功能也需多日后逐渐恢复。 首次使用华法林的剂量为5~20 mg,此后每天的维持剂量为2.5~7.5 mg。开始使用华法林时可与肝素或低分子量肝素合用,待华法林发挥作用后再停用肝素或低分子量肝素。调整华法林剂量的目标就是要使患者的凝血酶原时间延长>50%,活动度降至20%~30%,INR维持在2.0~3.0。 开始服用华法林期间,需每日检测凝血酶原时间,并根据检测结果调整用药剂量,待INR维持在2.0~3.0后,可逐步减少检测次数,并将检测间隔逐渐延长至3天、1周、2周,甚至4周。如使用华法林期间出现药物累积过量或不足,应随时对用药量进行微调。 因患者使用华法林的过程中表现出的个体差异非常大,且从开始使用至达到良好而稳定的凝血状态约需2周,因此,不建议用华法林预防各种术后血栓性疾病。 影响华法林抗凝作用的因素 1. 与华法林有协同作用的因素 氟喹诺酮类抗菌药 加拿大药物不良反应公报(2004年第3期)称,氟喹诺酮类抗菌药和华法林合用导致抗凝活性增高的病例屡有报道。氟喹诺酮类抗菌药增加华法林抗凝作用的机制有:①氟喹诺酮类药物将华法林从其所作用的蛋白结合位点上替换下来;②抗生素会使产生维生素K及凝血因子的肠道菌群数量减少;③间接使华法林代谢速度减缓。多数氟喹诺酮类抗菌药可抑制细胞色素P450介导的代谢反应,从而降低部分经此途径代谢药物的清除率,从而使同时应用的其他药物,尤其是治疗指数较低的药物(如华法林)更容易表现出毒性反应。联用这两种药的患者INR有时可高达50。因此,氟喹诺酮类抗菌药可增强华法林或其衍生物的作用,两药联用时应密切监测患者的凝血酶原时间和INR,并随时调整华法林用量,尤其是对老年患者。 大环内酯类抗生素 澳大利亚药物不良反应公报称,收到华法林与所有4种大环内酯类抗生素相互作用的报告(见表)。其中1例79岁女性患者加用红霉素8天后死于广泛出血。 但与此相反,美国一项研究表明,服用华法林者加用阿奇霉素后,未见INR有显著变化。虽然如此,对服用华法林同时使用阿奇霉素的患者仍应加强监测。 曲马多 澳大利亚药物不良反应监测委员会曾收到11例服用华法林的患者加用曲马多后出现INR升高和发生出血的报告。这些患者在华法林用量不变的前提下,停用曲马多后1~4天,INR值即恢复至初始状态。但另一项药效学研究则显示,19例用恒定剂量苯丙香豆素的患者加用曲马多后,仅2例INR显著升高(分别升至6.0和7.3),而全部患者INR平均值的改变幅度无统计学意义。上述结果提示,曲马多对华法林抗凝作用的影响与少部分患者的代谢变异有关。因此,用华法林治疗的患者加用曲马多后,应在最初几天至1周内密切监测INR,以防出现严重凝血异常。 鱼油 鱼油是一种 -3 多不饱和脂肪酸,其可影响血小板聚集和(或)维生素K依赖性凝血因子的功能,从而使血小板内血栓素A2的含量降低。此外,其还可降低Ⅶ因子水平,因此给服用华法林的患者适当补充鱼油可加强前者的抗凝作用。已有个案报告证实了上述结论。 抗磷脂抗体可引起INR升高 有报告指出,有些抗磷脂抗体综合征患者长期服用华法林后,INR值会显著升高。在抗凝治疗过程中,INR值常被用于评估患者的凝血状态,INR升高代表凝血因子Ⅱ、Ⅶ和Ⅹ的活性降低,但在极少数情况下,非维生素K依赖性抑制剂或干扰物质的存在会影响INR的检测结果。此时,可直接测定凝血因子浓度评价华法林的抗凝效果。 遗传变异 美国华盛顿大学的一项研究表明,CYP2C9*2和CYP2C9*3基因的表达产物为华法林代谢过程中的关键酶,这两个基因发生变异时,会增加华法林抗凝治疗时的出血危险。 另有个案报道称,阿莫西林可引起INR值升高及血尿,干扰素可增加华法林的抗凝作用等。 2. 减弱华法林抗凝作用的药物 西洋参 美国芝加哥大学Yuan等的一项随机双盲安慰剂对照临床试验显示,西洋参可削弱华法林的抗凝作用。因此,建议医师在给患者使用华法林前详细询问其是否服用过西洋参。 利巴韦林 瑞典的Schulman报告,1例61岁的男性患者因曾接受心脏瓣膜置换术,长期服用华法林治疗,并因输血感染丙型肝炎而服用利巴韦林治疗。医师发现,该患者的华法林用量需增加40%才能维持理想的抗凝效果。此两种药物的相互作用机制尚不清楚,但仍建议在使用利巴韦林期间每周至少检测1次凝血酶原时间。 华法林的治疗窗很窄,任何对抗凝作用能产生轻微影响的因素均可能导致严重后果。因此,如将华法林与其他药物(如降压药等)合用的过程中不要轻易更改治疗方案。因治疗需要加用其他药物时,应随时监测凝血酶原时间和(或)INR。 长期服用华法林的并发症 出血 出血是长期服用华法林最常见的不良反应,尤其是对老年患者,大出血是很常见的严重不良反应,但除外致死性事件后,华法林并未使很多患者出现长期后遗症,且使用者卒中的发生率很低,这足以证明华法林抗凝的有效性。澳大利亚Monash大学Johnson等的一项研究表明,在服用华法林的老年房颤患者中,大出血发生率较高。研究者对228例年龄≥76岁房颤患者的资料进行了回顾性分析,这些患者服用华法林的平均时间为28个月,其中男性占42%,平均年龄81.1岁。结果显示,共有41例患者发生53次大出血,年大出血发生率达10.0%,其中24次(45.3%)为危及生命的大出血,5次(9.4%)为致死性大出血,而年卒中发生率仅为2.6%。 出血是华法林服用过量或同时服用其他药物影响的结果。如果华法林过量,或在服用华法林期间发生其他出血性疾病(如颅内出血等),就需及时进行对抗治疗。颅内出血患者发病30天内的死亡率高达50%,对这类患者如用传统方法(如输新鲜血液和维生素K对抗等)加以纠正起效较慢,不能有效遏制血肿的扩大。美国梅奥医院Meschia等报告,可静脉推注重组凝血因子Ⅶa,安全迅速地对抗华法林的抗凝活性。研究者给7例中位年龄为87岁的颅内出血患者静脉单次输注了重组凝血因子Ⅶa,从发病至给药平均时间间隔为6.2小时。结果,重组凝血因子Ⅶa很快逆转了华法林的抗凝活性,INR从治疗前的2.7降至1.08。除2例患者在住院期间死亡外,其余5例均生存。上述结果仍需在更大人群中行前瞻性研究加以证实。国内也有长期服用华法林引发腹腔出血及肠梗阻的报道。 男性骨质疏松性骨折 美国华盛顿大学Gage等的一项回顾性研究显示,长期服用华法林的男性房颤患者发生骨质疏松性骨折的危险增加。该研究对4461例长期服用华法林(用药时间≥1年)的患者和7587例未接受华法林治疗的对照者的资料进行了分析。结果发现,长期服用华法林者发生骨质疏松性骨折的危险比未用华法林者高25%,且仅男性长期服用华法林后骨折危险增加(OR=1.63),而女性服药后并无相关危险(OR=1.05)。短期(<1年)服药者发生骨质疏松性骨折的危险不会增高。进一步分析显示,骨质疏松性骨折的独立危险因素包括:年龄较大、易跌倒、合并甲亢、神经衰弱和酗酒等。 软组织坏死 20世纪60年代就有服用华法林后发生乳房坏死,甚至切除乳房的报告,其他部位,如皮肤、软组织、皮下组织、男性外生殖器坏死和广泛软组织坏死也不断有个案报道,但病例总数并不多,国内尚未见类似报道。
● 下肢深静脉栓塞的慢性期要怎么治疗?慢性期不光要用抗凝药物溶解血栓,还要用一些其他的辅助治疗,主要分为两部分:压力治疗和改善静脉血管活性的治疗。压力治疗就是穿弹力袜,选择长达大腿的医用二级压力弹力袜,能有效治疗腿肿的问题。还能减少后遗症发生概率。由于血栓对静脉瓣膜有影响,改善静脉血管活性就是通过药物增强静脉血管的弹性,减轻瓣膜的损伤,增加静脉的血液回流。常用的有迈之灵、地奥斯明、羟苯磺酸钙、消脱止-M等。另外还可以使用一些通血栓的中成药,对于恢复静脉的回流功能,减少后遗症有一定疗效。● 吃抗凝药会不会反倒使得血栓脱落?吃抗凝药来溶栓,老百姓担心血栓被“融开”了,不是更容易脱落了吗?其实所谓的溶栓,指药物作用到血栓的分子水平,让血栓从内部逐渐瓦解,并不是一大块一大块的脱落下来。只要平安度过了急性期,血栓就不会再有脱落的风险了,因此不必担心。● 慢性期会影响日常活动吗,会不会出现后遗症?大家都很关心得了下肢深静脉血栓,会不会有后遗症,其实有一个名词——血栓后综合征,这类似脑梗塞,脑血管被堵住了,就会有偏瘫、言语不清等后遗症。那么下肢深静脉堵住了,就形成了血栓后综合征。由于下肢深静脉被血栓堵住了,下肢的代谢废物、毒素就会积累在腿上,日积月累,刺激下肢肿胀、发痒、皮肤发黑,容易破溃,最终形成“老烂腿”。因此,为了避免出现血栓后综合征,急性期和慢性期的治疗一定要规范、彻底。● 腿肿疼 痛消退之后可以停药吗?针对下肢深静脉血栓,足量、足疗程治疗最低期限是三个月。国外的循证医学证据表明,延长抗凝治疗对于血栓的康复,防止复发有很大作用。因此,并不是症状消失就能立即停药的。那么什么时候可以停药呢?三个月是一个最低期限,如果病人配合延长抗凝治疗,根据患者的复查结果——D-二聚体水平和下肢血管彩超,如果静脉血栓已经通开了,那么治疗满3~6个月之后就可以减少药量或者停药了。由于抗凝药物减量就起不到作用了,因此,抗凝药物要么继续吃,要么停药。改善静脉活性的药物可以适当考虑减量,直至停药。● 慢性期的体位活动有哪些要求,和急性期有什么不一样?急性期血栓可能脱落,引发肺栓塞,因此要绝对卧床7~10天。慢性期血栓基本比较稳定,就可以下地活动,日常的散步、慢跑这些都是可以的。患者进入慢性期,要根据D-二聚体的水平来决定活动的强度,比如D-二聚体已经降到正常了,血栓也稳定了,彩超显示深静脉已经部分再通了,这时候可以穿着弹力袜进行日常生活、运动锻炼。● 弹力袜要穿多长时间?弹力袜要穿多久,没有明确规定,根据临床经验,一般至少穿一年以上,对于防止后遗症和预防复发有比较好的效果。● 长时间站立会不会加重病情,可以站多久?长时间站立会加重腿的肿胀,但一般连续站立半个小时以内没问题。特别是教师、商店售货员这类人群,一般站半个小时,就要坐下来休息或者做踢腿动作。● 慢性期再次发生腿肿疼 痛是不是复发了,复发之后是不是再次去医院?慢性期再次腿肿并不一定是复发了,在血栓完全通开之前,站太久、走路太多,都会导致腿肿。但是突发疼痛就是不太好的现象了,如果又疼又肿,就要尽快去医院查查是不是复发了。只需要做两个检查就能判断血栓是不是复发了:凝血六项中看D-二聚体水平和下肢深静脉彩超。● 下肢深静 脉血栓患者要注意什么?下肢深静脉血栓是临床中非常多见的一种疾病,它分为急性期、亚急性期和慢性期,每个阶段治疗方案、处理原则是不一样的。针对急性期我们要严格卧床制动、尽早抗凝药物治疗稳定血栓;慢性期要坚持规范的抗凝治疗,同时可以结合静脉活性药物、医用弹力袜治疗及中医药的通栓治疗,让血栓最大程度上通开,不留任何后遗症。治疗血栓是一场持久战,起码三个月以上,因此患者要记住三点:治疗需要尽早、足量、足疗程。● 尹杰大夫出诊信息每周五上午,北京大学第一医院新门诊楼二层9诊室。>>>点击查看系列文章:★突然腿肿疼痛,当心下肢深静脉血栓!★下肢深静脉血栓导致肺栓 塞,真的会要命!★长了下肢静脉血栓,就要立马治疗吗?★下肢深静脉血栓慢性期要注意什么?本文系好大夫在线(www.haodf.com)原创作品,非经授权不得转载。
病案举例:2010年2月15日25岁的八一女篮队员王凡突然去世……,死亡原因:肺栓塞。静脉血栓(VTE)是指血液在静脉管腔内的不正常凝结,阻塞管腔,导致静脉回流障碍,属于回流障碍性疾病。平均每1000例人口中每年就有1例遭受VTE的困扰,其中在小于15岁的人口中的年发病率<5/100000,随着年龄增长呈现指数型增长,在80岁人口中年发病率近500/100000。VTE包括:深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。下肢深静脉血栓最严重的并发症为血栓脱落造成PE的发生,甚至发生猝死,严重威胁生命健康,被称为“沉默杀手”,在尸检中被证实。下腔静脉滤器被应用于预防PE的发生,使下肢深静脉血栓PE的发生率由60%-70%降至5%以下。下肢深静脉血栓形成后遗症(PTS)是指下肢深静脉血栓形成若干年后,由血栓阻塞管腔引起下肢静脉回流障碍和瓣膜的功能破坏而导致的系列临床综合症。表现为患肢酸胀、乏力、肿胀、浅表静脉扩张或曲张、小腿皮肤色素沉着、淤积性皮炎、皮质硬化、静脉性溃疡等表现。PTS是下肢深静脉血栓形成远期最常见的并发症,据报道,下肢深静脉血栓患者最终1~2年内约30%-50%发展为PTS,严重影响患者生活质量,同时带来巨大经济负担。诊断:下肢深静脉血栓临床表现缺乏特异性,必须依靠客观的检查方法及实验室检查才能确诊。D-二聚体敏感性高达95%,但特异性低,约为70%,目前确诊依赖患肢临床表现,结合实验室D-二聚体检查及静脉超声检查或下肢静脉造影检查临床症状体征:下肢明显肿胀,伴有髂窝、股三角区疼痛及压痛,浅静脉扩张,皮温升高;小腿疼痛,患足不能踏平地,行走时疼痛加重,伴有肌肉深压痛,做患肢足背屈时诱发腓肠肌疼痛(Homan’s征)或挤压腓肠肌是诱发疼痛(Neuhofs征)。
D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子XIII交联后,再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物,是一个特异性的纤溶过程标记物。D-二聚体的正常范围是:定性(阴性);定量(<200μg/L)。1D-二聚体和深静脉血栓中的应用D-二聚体在深静脉血栓(Deep venousthrombosis DVT)中总的诊断价值和在PE中的诊断价值类似:阴性的D-二聚体可以基本排除DVT形成的可能;阳性的结果意义不大(特异性不够强,很多疾病可以引起D-二聚体的升高)。D-二聚体在DVT诊断中的敏感性为95%,特异性为40%,阳性预测值为48%,阴性预测值为95%。Jack Hirsh等认为,阴性的D-二聚体可以排除深静脉血栓的可能性。联合应用静脉超声检查安全有效,能够大大减少有创的顺行静脉造影检查(曾被认为诊断深静脉血栓的金标准);Bounameaux H等的研究证实单一的D-二聚体检查就可以排除门诊1/3怀疑为DVT病人,从而大大节约医疗费用和时间。2D-二聚体和恶性肿瘤的关系大量的文献表明,肿瘤可以引起患者D-二聚体浓度升高,并且可以作为分期、预后等判断标准。Masatoshi Oya等在一项研究中发现,结直肠癌患者的D-二聚体比良性疾病患者的明显要高,术前的D-二聚体与肿瘤的病理结果和分期正相关。术前D-二聚体水平高的患者的术后生存期明显要比低的患者短。孔荣等对128例恶性肿瘤患者进行D-二聚体测定。结果发现:急性白血病组、恶性淋巴瘤组、实体瘤组初发组分别较对照组明显增高。有明显差异(P<0.05),缓解期明显低于初发期(P<0.05);恶性淋巴瘤组随分期不同D-二聚体水平不同,实体瘤转移组明显高于未转移组,相比差异有显著性(P<0.01)。Osamu Taguchi等将全部肺癌的病人按照所有患者D-二聚体的中间值150mg/ul分成两组,高D-二聚体组的生存率比低D-二聚体组低,并且这种预测因素排除了肿瘤分期、组织类型、肿瘤大小对生存期的影响。推测肿瘤患者中高凝血状态是和组织因子依赖的外原性途径和非组织因子相关的肿瘤促凝作用有关。外原性途径被认为是由宿主的单核细胞或者血管内皮细胞激活的。非组织因子相关的肿瘤促凝作用被认为是直接激活因子X。尿激酶(Urokinase plasminogen acticator)激活纤溶是肿瘤的另一个特征,肿瘤间质细胞分泌的u-PA由肿瘤细胞表面的u-PA受体结合,不仅激活纤溶酶原,造成纤维蛋白降解;而且激活蛋白水解酶,引起肿瘤宿主界面的基质分解,造成肿瘤的转移和侵袭。3D-二聚体和心梗的关系国内于军等在一项临床研究中发现 D-二聚体含量在急性心梗(Acute myocardia infarction AMI)患者中较正常组明显升高(P<0.01)。使用尿激溶栓后、心梗组48h后D-二聚体含量均较前下降。RidkerPM等人的一项研究发现:D-二聚体和缺血性心肌病密切相关,后者的发生率随着D-二聚体浓度的升高而增加(P<0.01)。升高的D-二聚体预示着未来有较高的心梗的风险,但不是一个独立的的预测因子。4D-二聚体和脑梗的关系Berge等在一项研究中发现:D-二聚体的水平和脑梗的程度线性相关,不管是在入院时还是在出院后,都可以用来判断脑梗患者的预后。Fattori B 等发现在单侧的前庭瘫痪中D-二聚体也升高。国内刘强等的研究发现,血浆D-二聚体水平高的患者,再次发作脑梗的几率也相对较高。5D-二聚体和肝脏疾病中检测的关系在肝脏疾病中,血浆D-二聚体的含量明显增高,且与肝病的严重程度呈正相关。Wilder等测定59例急性和慢性肝病死者血浆D-二聚体,其中48例有不同程度的升高。晋光荣等发现各型肝炎患者D-二聚体水平明显高于对照组,这可能与抗凝系统受损有关。抗纤溶酶及AT—Ⅲ等由肝脏合成,肝病时其合成减少,造成纤溶亢进,在纤溶酶激活下纤维蛋白和纤维蛋白原降解,其降解产物D-二聚体等明显升高。因此,D-二聚体的浓度可以作为一个判断肝脏受损程度的标志。6D-二聚体在其他一些疾病中的意义很多疾病,造成体内凝血系统和或纤溶系统的激活,从而造成D-二聚体水平的升高。而且这种激活和疾病的病期、严重程度和治疗情况密切相关,因而在这些疾病中检测D-二聚体的水平,可以作为疾病分期、判断预后和指导治疗的一项评判标志。D-二聚体和胸主夹层的关系Thomas Weber在对有急性胸痛的病人作了一个前瞻性的研究,所有确诊为胸主夹层的病人D都明显升高,升高的程度和发病到实验室检查的时间与夹层的大小相关,但和病人的预后没有关系。D-二聚体和系统性红斑狼疮关系国内王福党等的研究发现活动期SLE患者血浆D-二聚体明显高于稳定期及健康对照组,稳定期D-二聚体显下降,活动期患者随着病情的好转和稳定,其血浆D-二聚体水平逐渐呈下降趋势。可能与活动期患者处于高凝状态和纤溶活化因而造成D-二聚体水平升高。提示D-二聚体可以判断SLE疾病活动性和临床疗效的指标。D-二聚体和肾病中检测的关系国内诸葛洪等在对47例儿童肾脏病患者及15例正常健康儿进行血浆D-二聚体和血FDP测定,并对15例肾病患儿在应用抗凝治疗前后作动态检测。结果不同肾病患儿血D-二聚体值均高于正常几组,其中以肾病组升高更为显著(P<0.01);15例肾病患儿动态检测结果表明经过抗凝治疗后血D-二聚体值下降并接近正常。结果提示:在无临床栓塞表现的儿童肾脏病,测定D-二聚体可间接预测高凝状态存在,并可作抗凝药物治疗的依据和预后估计。D-二聚体结果提示三组病儿的D-二聚体值均高于健康儿组(P<0.05)。D-二聚体和新生儿窒息检测关系国内张海英等在一项研究中发现窒息组脐血D-二聚体值明显高于正常对照组 (P<0.01)。而重度窒息组脐血D-二聚体值较轻度窒息组升高更为显著(P<0.01)。D-二聚体和肺动脉高压关系D-二聚体检测对于评估原发性肺动脉高压病人有一定作用,有助于确定重症高危患者。Shitrit等报告血浆D-二聚体水平与纽约心脏病学会心功能分级(P=0.01)及肺动脉压(P=0.03)呈正相关,与动脉血氧饱和度(P=0.03)及6分钟行走距离(P=0.04)呈负相关。1年生存率也与血浆D-二聚体水平呈负相关(P=0.004),血浆二聚体水平较高者预后较差。血浆D-二聚体水平与性别、年龄、肺一氧化碳弥散量及心脏指数无相关性。D-二聚体和DIC的关系大量的临床实践证明,作为继发性纤溶亢进的标志性物质,D-二聚体在DIC的诊断和病程监测上具有良好的应用价值。DIC是一种复杂的病理生理过程和严重的获得性、全身性血栓-出血综合征。其特点是体内凝血和抗凝机制失衡导致弥漫性小血管内血栓形成和继发性纤溶亢进。在DIC形成早期即有D-二聚体升高,而且随病程的发展,D-二聚体可持续升高达10倍以上。因此,D-二聚体可作为DIC早期诊断和病程监测的主要指标。另外,D-二聚体与FDP同时测定,可大大提高其诊断效率。D-二聚体和溶栓治疗的检测D-二聚体可作为血栓性疾病溶栓治疗的特异性监测指标。在溶栓治疗中,D-二聚体含量变化一般有以下特点:①溶栓后D-二聚体含量在短期内明显上升,而后逐渐下降,提示治疗有效;②溶栓后D-二聚体含量持续升高或下降缓慢,提示溶栓药物用量不足;③溶栓治疗应持续到D-二聚体含量下降至正常范围。恢复正常的D-二聚体是停止溶栓的指征。需要注意的是,不同疾病的溶栓治疗,D-二聚体峰值变化的时间有所不同。在急性心梗、脑梗溶栓后1~6h D-二聚体达到峰值,24h降至溶栓治疗前水平;而在DVT溶栓治疗时,D-二聚体峰值常出现在24h或以后。对于慢性期DVT患者,溶栓前D-二聚体含量高于正常,而溶栓后D-二聚体含量不升高,或迅速下降至正常范围,说明此时仅有少量新鲜血栓形成,大部分为机化的陈旧血栓,溶栓常不能收到满意效果。另外,溶栓治疗结束后,应定期观察一段时间的D-二聚体的变化以防血栓复发。